Nato a Fes, in Marocco, il 1° luglio 1997, Youssef En-Nesyri ha iniziato a muovere giovanissimo i primi passi nel mondo del calcio.
È cresciuto calcisticamente nell'Académie Mohammed VI, l’importante fucina di talenti voluta dal Re del Marocco in persona, e da lì ha iniziato una rapida scalata che poi lo ha portato ad imporsi ad alti livelli in Spagna.
Già nel 2015 si è infatti trasferito al Malaga, squadra con la quale inizia la trafila nella Juvenil A, prima di mettersi in mostra con l'Atlético Malagueño, ovvero la seconda squadra, con la quale si mette in evidenza in Tercera División, segnando sei goal in altrettante partite.
La promozione in prima squadra avviene nel 2016 ma, dopo due stagioni, a seguito della retrocessione del Malaga, passa al Leganes dove, nel febbraio del 2019, segna la sua prima tripletta in una sfida contro il Betis.
Le sue prestazioni sono tali da spingerlo nel mirino del Siviglia che, nel gennaio del 2020, investe ben 20 milioni di euro per assicurarsi il suo cartellino.
La sua avventura con i Rojiblancos dura quattro stagioni e mezza, scandite da 73 goal in 196 presenze complessive e da due trionfi in Europa League (2020 e 2023). Dopo un’ultima annata chiusa in doppia cifra in Liga (la seconda in carriera con 16 reti, dopo le 18 siglate al termine di quella 2020-2021), viene acquistato dal Fenerbahçe che gli affida subito le chiavi del suo attacco.
Alla prima annata a Istanbul segna 30 reti in 52 partite complessive (20 quelle in Super Lig), consacrandosi come uno degli attaccanti più prolifici del calcio turco.