En una campaña inusual para Colo Colo, la 2021, pues no jugó torneos internacionales, en Macul sabían que deben mejorar sus números de un 2020 que se alargó hasta febrero del presente año cuando el Popular logró salvar la categoría contra la Universidad de Concepción en un playout.
Así se armó el plantel del Cacique
Luego de realizar su pretemporada en Talca, en la que acumularon dos triunfos y un empate, su estelar mercado de pases le permitió renovar su plantilla hacia una más joven con piezas experimentadas.
Ya con el fixture oficial de la ANFP para el Torneo de Primera, y el sorteo conocido de la Copa Chile, en la que arrancó con un triunfazo en Serena y un 3-2 sólido al Tino, así queda la agenda alba con la Supercopa perdida contra la Universidad Católica como su gran desafío oficial por el primer título del año y objetivo no cumplido. El triunfazo Superclásico le permitió tomar el primer lugar en la quinta fecha, pero perdió a todos los que celebraron por covid y Ñublense le metió 5. Al perder contra el Tino, no logró subirse a la parte alta , donde se instaló superando a Huachiparo y Serena antes del receso. Volvió con empate en San Carlos y se mantuvo en zona de copas, pero no trascendió a la punta con otro empate, frente al líder Audax. Se acomodó en el top 3 goleando a Wanderers 4-0, cuando llegó a 9 partidos sin derrotas. Fueron 10 para el nuevo sublíder con el 4-2 a Melipilla en mano, 11 por el 2-0 al Curi, 12 con el triunfazo en Santa Laura por Falcón, 14 en el 2-0 sobre Antofagasta, por el cierre de la primera rueda y 15 en el empate amargo cosechado en La Calera, racha que culminó en la derrota con Cobresal. Otro triunfo muy valioso ante O'Higgins les permitió desprenderse de Audax, el que era el otro líder, y con un 2-0 contundente sobre a Everton consiguieron 5 puntos de distancia con sus nuevos escoltas, Calera y Católica. 10 le sacaron a la U en el Superclásico (3-1), y cierto margen se perdió en la caída a manos de Ñublense, recuperado por ganarle a Palestino en La Cisterna y Huachipato 2-0 en Macul. Al Clásico ante la UC llegaron líderes por el 4-1 en Serena y le sacaron más ventaja a su escolta cruzado con un sorprendente 2-1 de último suspiro. Por un segundo brote de covid que afectó a todo el plantel, el cuerpo técnico de Eduardo Rubio sufrió para armar un 11 de juveniles en la visita al Audax Italiano, contra quienes perdieron 2-0. El importantísimo 3-0 a Wanderers sostuvo al Albo con la primera opción de título, que se mantuvo por el 1-0 a Melipilla en el último suspiro. no obstante, no pasó del empate ante Curicó Unido, dejando abierta la pelea por el título con la UC. El Colo perdió su primera opción al perder contra Unión en casa, a una fecha del término, y lo terminó de ceder cayendo a manos de Antofagasta 1-0 en el norte mientras la Franja celebraba la estrella 16 al costado de la Laguna Sausalito.
En Copa Chile, borrar a La Serena y Palestino les permitió estar emparejados en una de las semis, contra Unión, donde tras 90' la llave lucía sentenciada: se impuso el Albo 4-0 en Macul, y volvió a ganar -3-2- en Santa Laura para clasificar, junto con Everton, al partido final: Gustavo Quinteros consiguió su primer título como entrenador de Colo Colo al imponerse 2-0.
