Drenthe hatte seine Profikarriere bei Feyenoord Rotterdam begonnen, ehe er mit dem Stempel "Jahrhunderttalent" 2007 für 14 Millionen Euro zu Real wechselte. Mit den Königlichen gewann der U21-Europameister gleich in seiner ersten Saison den Meistertitel. Insgesamt kam er in 65 Pflichtspielen auf vier Tore und fünf Vorlagen. Weitere Stationen waren unter anderem Everton, der FC Reading, Sheffield Wednesday und Sparta Rotterdam.