Adriano chegou à Inter de Milão em 2001, trazendo consigo a expectativa de ser um dos grandes atacantes do futebol mundial. Em sua estreia, no Troféu Santiago Bernabéu contra o Real Madrid, marcou um gol memorável que já demonstrava o potencial de seu potente chute e vigor físico. Apesar do impacto inicial, o jovem atacante não conseguiu se firmar no elenco principal e acabou sendo emprestado para adquirir mais experiência.
Em 2004, Adriano retornou à Inter e viveu o melhor momento de sua carreira. Logo em sua primeira temporada de volta, impressionou com 15 gols em apenas 16 jogos, conquistando a posição de titular absoluto e o apelido de L'Imperatore (O Imperador), em referência à grandeza de seu futebol e ao imperador romano que compartilhava seu nome. Durante esse período, foi peça fundamental nas conquistas de dois títulos consecutivos da Copa da Itália (2004/05 e 2005/06) e de quatro Scudettos consecutivos entre 2005 e 2009. O atacante consolidava sua fama com gols decisivos e exibições de alto nível, especialmente em competições importantes.
No entanto, o falecimento de seu pai, em 2006, marcou o início de um declínio emocional e profissional que impactou diretamente seu desempenho. Adriano enfrentou um ano difícil, com poucos gols, críticas severas da imprensa e problemas fora de campo. Em 2007, sob o comando de Roberto Mancini, foi afastado do elenco principal e sequer foi inscrito na Champions League daquela temporada.
Após um período no São Paulo, Adriano retornou à Inter em 2008 e apresentou lampejos de seu talento, alcançando a marca de 100 gols na Serie A e marcando em jogos importantes, como na Champions. Porém, em abril de 2009, protagonizou um episódio polêmico ao abandonar os treinamentos da Inter e retornar ao Brasil sem autorização. Durante dias de ausência, surgiram rumores sobre sua segurança, até que foi encontrado na Vila Cruzeiro, sua comunidade de origem. Em uma coletiva de imprensa, Adriano revelou que havia perdido a alegria de jogar futebol e decidiu se afastar dos gramados por tempo indeterminado.
Após semanas de incertezas, a Inter anunciou oficialmente, no dia 24 de abril de 2009, a rescisão amigável do contrato com Adriano.
- Total de jogos: 177
- Total de gols: 74
- Títulos: Copa da Itália (2004/05 e 2005/06), Supercopa da Itália (2005 e 2006) e Serie A (2005/06, 2006/07, 2007/08 e 2008/09)