Roma sulit dipercaya. Tampil apik, berani mengambil inisiatif, dan dominan pada babak pertama, mereka berubah menjadi tim yang sulit dipahami, ketakutan, dan akhirnya kalah pada babak kedua. Mereka kembali kehilangan keunggulan, sehingga peluang lolos pun kian rumit. Di Old Trafford, menghadapi Manchester United yang tidak pernah menang dalam 10 pertandingan, Roma kalah 3-2 setelah menutup babak pertama yang spektakuler dengan keunggulan dua gol berkat Soulé dan penalti Malen. Pada babak kedua, kelelahan dan gempuran United membuat permainan Roma meredup. Kesalahan individu pun harus dibayar mahal.
Selama 45 menit pertama, hanya pendukung Roma yang terdengar karena tim mereka menampilkan versi terbaiknya, seperti di liga. Dua gol tercipta lewat Soulé, yang memanfaatkan umpan brilian Mora, dan Malen, yang mengeksekusi penalti setelah Heaven melakukan handball saat berusaha menghalau tembakan Soulé. Roma juga memiliki setidaknya tiga peluang mencetak gol lainnya. United tampil lambat dan gugup. Satu-satunya peluang mereka adalah tembakan Mainoo yang mampu diatasi Vasquez, kiper ketiga yang menjadi starter akibat cedera Svilar dan Gollini. Gollini absen karena masalah punggung.
Babak kedua menjadi cerita yang sama sekali berbeda. United menyerang tanpa henti, sementara Roma, yang memasukkan Pisilli menggantikan Mora, tak pernah mampu melancarkan serangan balik. Cunha dengan cerdik mendapatkan penalti yang membuka kembali persaingan (Vasquez menepis eksekusi pertama Bruno Fernandes, tetapi Cristante masuk ke kotak penalti sebelum tendangan dilakukan. Pemain asal Portugal itu tidak menyia-nyiakan kesempatan keduanya dan mengecoh kiper asal Kolombia tersebut). Semenit kemudian, tembakan Mbeumo membentur kedua tiang gawang dan membuat Roma ketar-ketir. Permainan berlangsung satu arah dan United mencetak dua gol dalam tiga menit, keduanya lewat Cunha: gol pertama terjadi setelah Balerdi luput menghalau bola dan memberi pemain asal Brasil itu kesempatan menyamakan kedudukan menjadi 2-2. Pada gol kedua, mantan pemain Atletico Madrid itu kembali mencetak gol dengan mengejutkan Vasquez di tiang dekat. Menjelang akhir laga, Cunha diusir setelah menerima kartu kuning kedua (kartu pertama karena melepas kaus seusai mencetak gol, kartu kedua akibat tekel keras terhadap Balerdi). Gempuran Roma pada menit-menit akhir tak membuahkan hasil. United menang, sementara Roma kembali kalah setelah sempat unggul.