Lo Celso arribó al Tottenham en agosto de 2019, cedido del Betis por un año y con opción de compra. Su reconocible calidad hizo que se destaque en el equipo de José Mourinho y que el club inglés abonara 40 millones de euros para hacer efectivo el fichaje. No obstante, nunca hubo romance entre el argentino y los Spurs, especialmente con la llegada de Antonio Conte que decidió prescindir de él.
En total, el mediocampista rosarino disputó 108 partidos en el Tottenham, pero sólo fueron 5.192 minutos con 10 goles y 8 asistencias. En 2022 fue cedido durante 16 meses al Villarreal, donde se volvió a reencontrar con su fútbol.
Su última gran oportunidad en Inglaterra se dio entre diciembre de 2023 y enero de 2024, porque el Tottenham contaba con muchas bajas (Romero, van de Ven, Maddison, Bissouma, Kulusevski, Bentancur, entre otros) y Ange Postecoglou optó darle minutos de calidad. En poco tiempo demostró su técnica, inclusó tuvo alguna que otra ovación de una afición que lo resistió cotidianamente, pero una nueva lesión y la vuelta a la titularidad de Pape Sarr lo dejaron en el ostracismo.